Im Kampf gegen Krebs ist die klinische Immuntherapie zum führenden Innovationsgebiet geworden. Sie kann das Immunsystem so aktivieren, dass es Krebszellen zerstört und neue Krebsableger (Metastasen) verhindert. Für eine optimale Aktivierung müssen diejenigen Komponenten des Immunsystems mobilisiert werden, die besonders effektiv gegen Krebszellen vorgehen. Um diese Komponenten, die für den Therapieerfolg entscheidend sind, ausfindig zu machen, haben die Professoren Nathalie Rufer und Daniel Speiser der Universität Lausanne eine Methode entwickelt, mit deren Hilfe die Bindungsstärke zwischen Immunzellen und Krebszellen bestimmt werden kann.

Das Immunsystem enthält Unmengen an Immunzellen - die sogenannten zytotoxischen T-Lymphozyten oder auch einfach T-Zellen. Diese funktionieren nach dem Schlüssel-Schloss-Prinzip: Jede T-Zelle verfügt über einen T-Zell-Rezeptor (TZR), der bestimmte Viren, Bakterien oder kranke Zellen erkennt und zerstört. Im Krankheitsfall kann das Immunsystem dann äußerst gezielt genau diejenigen T-Zellen auswählen und multiplizieren, welche die besten Fähigkeiten haben, den Patienten zu schützen. Krebszellen sind gesundem Gewebe jedoch sehr ähnlich und werden somit vom Immunsystem oft nicht als fremd erkannt. Die Aktivität der entsprechenden T-Zellen ist daher in der Regel gering. Für eine effektive Bekämpfung der Krebszellen müssen die geeigneten T-Zellen im Rahmen einer Immuntherapie gezielt vermehrt und aktiviert werden. Die Professoren Nathalie Rufer und Daniel Speiser arbeiten derzeit an einem Forschungsprojekt der Universität Lausanne, das die Identifikation und Aktivierung dieser geeigneten Zellen vereinfachen soll.

Die Rolle der Bindungsstärke zwischen Immunzellen und Krebszellen

Die Bindungsstärke zwischen T-Zellen-Rezeptoren und Krebszellen ist kennzeichnend dafür, wie effektiv die T-Zelle gegen die Krebszelle vorgehen kann. Nach klinischen Studien und mehrjähriger Arbeit ist es den beiden Forschern nun gelungen eine spezielle Methode zu entwickeln, anhand derer diese gemessen werden kann. Die Resultate zeigen, dass die T-Zellen mit der optimalen Bindungsstärke nicht nur am intensivsten mit Krebszellen interagieren, sondern sich auch am meisten vermehren, die stärkste Zytotoxizität aufweisen und somit Krebszellen am effizientesten töten. "In unseren Untersuchungen haben wir festgestellt, dass mit unserer Methode tatsächlich die besten T-Zellen für den Einsatz gegen den Krebs identifiziert werden können. Im Gegensatz zu anderen Messtechniken, kann unsere Methode daher nun regelmäßig eingesetzt werden", erläutert Prof. Daniel Speiser. "Dabei zeigte sich auch, dass die Bindungsstärke für eine optimale T-Zellfunktion zwar hoch, jedoch nicht zu hoch sein darf. Wir haben herausgefunden, dass die TZR nicht zu lange binden dürfen. Nur wenn sie sich wieder loslösen, können die T-Zellen mit weiteren Krebsmolekülen und auch weiteren Krebszellen interagieren und sie zerstören", so Speiser weiter.

Reduzierung von Nebenwirkungen in der Immuntherapie

Im Rahmen der neuen Immuntherapien werden Medikamente eingesetzt, die die T-Zellen des Patienten aktivieren. Diese Checkpoint-Blockaden haben jedoch auch zahlreiche, oft gravierende Nebenwirkungen. Aktivierte T-Zellen greifen nämlich oft nicht nur die kranken Krebszellen, sondern auch gesundes Gewebe an. Durch die Ermittlung der Bindungsstärke erhofft sich die Forschung, dass künftig lediglich die für die Immuntherapie geeigneten T-Zellen mobilisiert werden können. Gesundes Gewebe soll somit nicht oder zumindest weniger angegriffen werden.

Die beiden Forscher gehen davon aus, dass vor allem diejenigen Patienten am besten auf die Immuntherapie reagieren, die eine große Anzahl an T-Zellen mit der optimalen Bindungsstärke aufweisen. In den kommenden Jahren soll diese Hypothese an Patienten nachverfolgt und geprüft werden. "Je mehr wir über die Funktionsweise der T-Zellen und den Einfluss der Bindungsstärke auf ihre Effektivität wissen, umso gezielter können Fehler gefunden und Immuntherapien verbessert werden", erklärt Speiser die Vision seiner Forschungsarbeit.

Literaturhinweise

1. Hebeisen M, Allard M, Gannon P, Schmidt J, Speiser DE and Rufer N. Identifying individual T cell receptors of optimal avidity for tumor antigens. Front Immunol. 6:582-599. 2015

2. Gannon PO, Baumgaertner P, Huber A, Iancu EM, Cagnon L, Abed-Maillard S, Maby-El Hajjami H, Speiser DE, and Rufer N. Rapid and continued T cell differentiation into long-term effector and memory stem cells in vaccinated melanoma patients. Clin Cancer Res. 2016. Nov 21. Epub ahead of print. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-16-1708.

3. Allard M, Couturaud B, Carretero-Iglesia L, Duong MN, Schmidt J, Monnot G, Romero P, Speiser DE, Hebeisen M, and Rufer N. TCR-ligand dissociation rate is a robust and stable biomarker of CD8 T cell potency. JCI Insight. 2017. July 20;2(14). pii: 92570. doi: 10.1172/jci.insight.92570. Epub ahead of print.

Kontakt:
Prof. Dr. Daniel Speiser
Universität Lausanne
Departement für Onkologie
Chemin des Boveresses 155
CH-1066 Epalinges-Lausanne, Schweiz
Daniel.Speiser@unil.ch

Förderung der medizinischen Forschung
Die Wilhelm Sander-Stiftung hat dieses von Prof. Dr. Daniel Speiser ins Leben gerufene Forschungsprojekt mit rund 200.000 Euro unterstützt. Ihr Stiftungszweck ist die Förderung der medizinischen Forschung, insbesondere von Projekten im Rahmen der Krebsbekämpfung. Seit Gründung der Stiftung wurden insgesamt über 225 Millionen Euro für die Forschungsförderung in Deutschland und der Schweiz bewilligt. Damit ist die Wilhelm Sander-Stiftung eine der bedeutendsten privaten Forschungsstiftungen im deutschen Raum. Sie ging aus dem Nachlass des gleichnamigen Unternehmers hervor, der 1973 verstorben ist.

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