Bei jeder Zellteilung müssen die auf den Chromosomen liegenden Erbinformationen gleichmäßig auf die neu entstehenden Tochterzellen verteilt werden. Eine entscheidende Rolle in diesem Prozess spielt das Enzym Separase. Susanne Hellmuth und Olaf Stemmann vom Lehrstuhl für Genetik der Universität Bayreuth haben jetzt einen bislang unbekannten Mechanismus entdeckt, der die Aktivität der Separase reguliert. Diese grundlegenden Erkenntnisse erweitern das bisherige Verständnis der Chromosomen-Vererbung um einen wichtigen Aspekt. In der Zeitschrift "Nature" stellen die Wissenschaftler ihre Studie vor.

Entscheidend für gesunde Zele-Entwicklungen: die Regulierung der Separase

Zellteilungen sind für das Wachstum und die Fortpflanzung des Menschen unabdingbar. Bevor sich eine Zelle zu teilen beginnt, verdoppeln sich die auf den Chromosomen gespeicherten Erbinformationen. Ist dieser Vorgang beendet, besteht jedes Chromosom aus zwei identischen DNS-Fäden, den Schwester-Chromatiden. Kohäsin, ein aus mehreren Eiweißen bestehender Ring, umschließt jedes Chromosom und hält das Chromatiden-Paar zusammen. Bereits in der Vorbereitung auf die Zellteilung wird das Kohäsin von den Armen der Chromosomen entfernt. Die vollständige Trennung der Schwester-Chromatiden kann jedoch erst erfolgen, wenn das in der Mitte der Chromosomen verbliebene Kohäsin durch das Enzym Separase zerschnitten wird. Dann wandern die Chromatiden an die beiden entgegengesetzten Enden des Spindelapparats und bilden hier die genetische Grundlage der entstehenden Tochterzellen.

Eine gesunde Entwicklung der Tochterzellen ist nur gewährleistet, wenn sie keine genetischen Defekte enthalten. Damit diese Voraussetzung erfüllt ist, muss die Separase zum richtigen Zeitpunkt aktiv werden. Werden die Schwester-Chromatiden zu früh getrennt, können sie nur noch zufällig verteilt werden. Dann enthalten die resultierenden Tochterzellen eine falsche Chromosomenzahl und sterben ab, oder sie können sich zu Tumorzellen entwickeln. Nur eine strenge Regulierung der Separase verhindert diese genetischen Fehlsteuerungen.

Ein "Beschützergeist" unterdrückt die verfrühte Schwesterchromatid-Trennung

Die Bayreuther Wissenschaftler Susanne Hellmuth und Olaf Stemmann haben in Zusammenarbeit mit Genetikern von der Universität Salamanca/Spanien nun herausgefunden, dass das Eiweiß Shugoshin (japanisch für "Beschützergeist") genau diese regulierende Funktion hat. Shugoshin bewirkt, dass die Separase inaktiv bleibt, bis der richtige Zeitpunkt für die Kohäsin-Spaltung gekommen ist. Mit dieser Entdeckung ist es den Wissenschaftlern gelungen, ein wichtiges Rätsel der Genetik zu lösen: Bislang war nur das Eiweiß Securin dafür bekannt, dass es eine verfrühte Aktivität der Separase unterdrückt. Man glaubte daher, die Separase werde ausschließlich durch Securin reguliert. Aber diese Auffassung steht im Widerspruch zu der Beobachtung, dass die Separase auch dann ordnungsgemäß reguliert bleibt, wenn kein Securin vorhanden ist. Die jetzt in "Nature" veröffentlichte Studie liefert die Erklärung: Shugoshin und Securin verhindern beide, dass die Separase zur Unzeit den Prozess der Zellteilung in Gang setzt. Und falls das Securin ausfällt, ist Shugoshin sogar allein in der Lage, die Aktivität der Separase in den Zellen des Menschen zu regulieren.

"Wir haben es mit einer Doppelung zu tun, die im Zellzyklus gar nicht so selten vorkommt: Damit ein lebenswichtiger Vorgang wohlgeordnet abläuft, hat die Natur ihn dadurch abgesichert, dass er gleichzeitig auf zwei oder mehreren verschiedenen Wegen kontrolliert wird. Das macht den Vorgang besonders robust, aber auch schwer studierbar, weil einzelne Störungen keinen sichtbaren Effekt haben," sagt Susanne Hellmuth, die Erstautorin der Studie.

Zweifache Kontrolle durch den Spindel-Kontrollpunkt

Hellmuth und Stemmann haben noch eine weitere Entdeckung gemacht: Der Spindel-Kontrollpunkt (Spindle Assembly Checkpoint, SAC) steuert den regulierenden Einfluss von Shugoshin ebenso wie den regulierenden Einfluss des Securins. Diese Erkenntnis bestätigt die in der Forschung gut etablierte Annahme, dass der SAC gleichsam die Oberhoheit über alle an der Chromosomen-Vererbung beteiligten Abläufe hat. Schon länger ist bekannt, dass der SAC das Securin zunächst stabilisiert und erst dann seinen Abbau zulässt, wenn der Zeitpunkt für die Kohäsin-Aufspaltung durch Separase gekommen ist. Die "Nature"-Veröffentlichung zeigt, wie der Kontrollpunkt das Shugoshin dazu bringt, verfrühte Aktivitäten der Separase zu unterdrücken: nämlich durch eine Assoziation von Shugoshin mit der SAC-Komponente Mad2.

"Besonders gefreut hat mich der Kommentar eines Gutachters unserer Veröffentlichung, dass nun die Lehrbücher neu geschrieben werden müssen," sagt Olaf Stemmann. "Unsere weiteren Untersuchungen werden zeigen, wie unsere grundlegenden Erkenntnisse auch Eingang in die Krebstherapie finden könnten." Diese Folgestudie des Bayreuther Forscherduos wird ebenfalls bald in "Nature" erscheinen.

Forschungsförderung:
Die Forschungsarbeiten an der Universität Bayreuth wurden von der Deutschen Forschungsgemeinschaft (DFG) gefördert. Die Forschungspartner in Spanien erhielten eine Förderung durch das Ministerium für Wirtschaft und Wettbewerbsfähigkeit (MINECO) und die Junta de Castilla y León.

Originalpublikation:
Susanne Hellmuth, Laura Gómez-H, Alberto M. Pendás, Olaf Stemmann:
Securin-independent regulation of separase by checkpoint-induced shugoshin-Mad2.
Nature (2020),
doi: https://dx.doi.org/10.1038/s41586-020-2187-y

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